糖尿病合并慢性肝病：是因果关系还是巧合？

�0�2慢性肝病和糖尿病（DM）均是危害人类健康的常见疾病，同时患有两种疾病者在临床上并不少见。一方面，2型DM是日益增多的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重要病因，且DM还可促进其他肝病的进展；另一方面，慢性肝损伤可通过胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症导致糖耐量减退（IGT），甚至发生显性DM，有学者将这种继发于肝病的IR和高血糖症称为“肝源性DM”或“3型DM”。因此，DM合并肝脏损害或者慢性肝病合并DM既可能为同一病因在两个系统的表现，又可能具有相互促进的链式恶性循环依存性。 DM患者应接受常规检查，并随访肝功能及B超，以便及时发现DM相关肝损害。对于不明原因的肝酶升高、NAFLD、慢性丙型肝炎（CHC）及肝硬化患者，须进行常规检查，并监测其血糖及胰岛素水平，对于空腹血糖正常者，建议做口服葡萄糖耐量试验（OGTT），以明确有无IGT和DM。 发病特点、治疗方案均有别于普通2型糖尿病不可忽视的肝源性糖尿病 早在1906年，就有学者研究发现，DM与肝硬化关系密切。约有80%的肝硬化患者存在IR，而且，其糖代谢紊乱程度与肝病轻重程度及其病因相关，通常会随着肝病进展逐渐发生IGT、餐后血糖增高为主的DM以及空腹和餐后血糖均升高的DM。研究显示，20%以上的肝硬化患者在确诊5年内并发显性DM。 发病特点 在肝硬化患者中，IGT的患病率很高，而且几乎所有患者，在糖耐量明显受损之前就出现了胰岛素敏感性下降，这提示，肝硬化更有可能是这些患者DM的原因。 根据稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI），可准确判断肝硬化和肝移植患者的胰岛素敏感性，而OGTT则可早期发现慢性肝病患者并存的IGT和DM。 对于肝源性DM患者，在发现DM时，通常已有＞5年的肝病史，一般无糖尿病家族史，多数患者有营养不良的表现，而超重和腹型肥胖者少见。患者主要表现为餐后血糖升高，仅有10%的患者同时存在空腹血糖升高。肝源性DM患者的餐后2h血糖与空腹血糖比值、空腹血糖或胰岛素水平以及HOMA-IR均显著高于2型DM患者。 肝源性DM通常是亚临床型的，空腹血糖水平很少超过11.2mmol/L，高血糖相关症状不明显，血管病变、眼病、肾病等并发症相对少见。因并存肝功能不全，患者在接受降糖治疗时更易发生低血糖。 尽管合并DM的肝病患者的预期寿命有所缩短，但其主要死于肝硬化的并发症，而与DM和心血管疾病相关的死亡则罕见。肝源性DM患者不易发生心脑血管事件，主要与以下因素有关：①DM病程相对较短，发生DM后，肝病进展加快，患者寿命缩短；②并存的肝病相关异常，如低胆固醇血症、血小板减少、血液黏稠度降低以及胆红素升高，对动脉硬化和血栓形成似有抑制作用。 治疗策略 理论上，改善IR和有效控制血糖不仅能减少或延缓DM晚期并发症，还可防治NAFLD，减少肝硬化和肝癌的发生，提高肝移植患者的存活时间，但至今尚无肝源性DM的治疗指南。 基础治疗：慢性肝病特别是肝硬化患者常有营养不良、肝炎活动或肝功能不全的表现，肝源性IGT或DM患者的基础治疗须保证每天的热量和蛋白质供应，且可能须限制其活动。 口服降糖药：肝病合并DM时，通常须口服降糖药物，以控制血糖，而这些药物大多数在肝脏代谢，故应加强对血糖和肝功能的监测，以免发生低血糖或肝脏毒性。 对于并存DM的慢性肝病患者，IR和高胰岛素血症是常见的病理改变，故胰岛素增敏剂可能更适合此类患者的血糖控制。α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖对代偿期和失代偿期肝硬化患者同样安全，并可有效控制以餐后血糖增高为主的肝源性DM，同时伴有肠道运动增强和血氨水平下降，从而有助于改善并存的肝性脑病。 对于合并肥胖症的NAFLD和CHC患者，二甲双胍除可改善IR之外，还有辅助减肥作用。但二甲双胍禁用于肝衰竭和未能戒酒的肝病患者，以避免发生乳酸性酸中毒。罗格列酮和吡格列酮可显著改善IR，但不适用于活动性肝病或血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2.5倍正常值上限的患者。 尽管格列奈类和磺酰脲类胰岛素刺激剂在肝病患者中可以安全使用，且可有效控制血糖，但其对肝源性DM效果有限。而且，这类药物有可能加速原发性血色病、酒精性肝病患者的胰岛β细胞功能衰竭。 胰岛素：当口服降糖药治疗无效或不宜使用这些药物时，须考虑餐前应用短效胰岛素以控制血糖。在肝硬化代偿期，所需胰岛素剂量可能大于失代偿期，因为前者IR更明显，而后者的肝脏对胰岛素的清除率显著降低。故肝硬化患者应用胰岛素时，须密切监测血糖，以准确调整剂量。 值得关注的是，现有的增加胰岛素水平的降糖措施可能促进糖尿病患者发生癌症，研究显示，糖尿病患者肝癌的发生与应用胰岛素和磺脲类药物治疗呈正相关，而与二甲双胍治疗呈负相关，他汀类药物则可降低糖尿病患者肝细胞癌和结直肠癌的发病率。 肝移植：肝移植可使2/3肝源性DM患者的血糖和胰岛素敏感性迅速恢复正常，推测这与肝脏清除胰岛素和外周糖的利用改善有关。对于肝移植前已发生胰岛β细胞功能衰竭者（表现为OGTT时胰岛素反应性显著下降），最好进行肝脏和胰岛联合移植。 肝移植后，DM的发病率约为15%，主要与并存2型DM的危险因素、慢性HCV感染、基础疾病为NAFLD以及应用糖皮质激素和他克莫司等免疫抑制剂有关。应鼓励DM高危人群在肝移植术后保持良好生活方式，避免体重和腰围超标，并慎用免疫抑制剂，必要时可加用相关药物，以防治DM。